Вчені виявили спосіб підвищити ефективність CAR-T-клітин
CAR-T-клітинна терапія – це сучасний метод, при якому власні імунні клітини пацієнта (Т-лімфоцити) піддаються генетичній модифікації. У лабораторії їх оснащують химерним антигенним рецептором (CAR), який націлює клітини на ракові клітини, що містять специфічний білок CD19, і знищує їх. Цей метод успішно застосовується для лікування раку крові, такого як лейкемія, лімфома та множинна мієлома.
Дослідники з Вищої школи медицини Університету Нагоя в Японії, під керівництвом Ёситака Адачі, Сейтаро Теракури та професора Хітосі Кіьйо, здійснили прорив у галузі CAR-T-клітинної терапії. У своїй роботі, опублікованій у журналі Nature Communications, вони описали метод, що дозволяє значно підвищити ефективність цього перспективного напрямку в лікуванні раку.
Проблема рецидиву
CAR-T-клітинна терапія, незважаючи на свою революційність, стикається з серйозною проблемою рецидиву захворювання у значної кількості пацієнтів. Це відбувається через складну взаємодію між CAR-T-клітинами та мікрооточенням пухлини.
Ракові клітини, прагнучи вижити, створюють навколо себе агресивне і ворожнече середовище, яке пригнічує активність імунних клітин, включаючи CAR-T-клітини. Це середовище характеризується різноманітними факторами, включаючи імуносупресивні клітини, такі як регуляторні Т-клітини (Tregs) та мієлоїдні клітини-супресори (MDSCs), які пухлина залучає і «перепрограмовує» для пригнічення імунної відповіді, інгібіторні молекули, такі як PD-L1 та CTLA-4, які ракові клітини експресують на своїй поверхні для пригнічення активності Т-клітин, дефіцит поживних речовин, викликаний швидким ростом пухлини, що призводить до виснаження CAR-T-клітин, і фізичні бар'єри, які можуть перешкоджати проникненню CAR-T-клітин до ракових клітин.
В результаті, після кількох зіткнень з раковими клітинами, CAR-T-клітини втрачають здатність до поділу та ефективної атаки пухлини. Вони стають «виснаженими» і перестають виконувати свою функцію. Це призводить до того, що ракові клітини, що залишилися в організмі після початкової терапії, починають знову розмножуватися, викликаючи рецидив захворювання.
Рішення – модифікація гена CUL5
Для вирішення цієї проблеми дослідники з Університету Нагоя використали метод CRISPR-скринінгу для виявлення генів, модифікація яких могла б покращити CAR-T-терапію. Їхню увагу привернув ген CUL5, що бере участь у розщепленні певних білків всередині клітини.
Вчені виявили, що зниження активності гена CUL5 призводить до посилення сигнального шляху JAK-STAT, який відіграє ключову роль у рості та розмноженні Т-клітин. В результаті CAR-T-клітини стають більш стійкими до агресивного середовища, створюваного раковими клітинами, і зберігають свою здатність ефективно боротися з пухлиною навіть після багаторазового впливу ракових клітин.
Експерименти на мишах з В-клітинною лімфомою показали, що модифіковані CAR-T-клітини, з пониженою активністю гена CUL5, значно ефективніше пригнічують ріст пухлини та запобігають рецидиву захворювання в порівнянні з звичайними CAR-T-клітинами.
Новий спосіб доставки генетичного матеріалу
Традиційно для створення CAR-T-клітин з дефіцитом CUL5 використовується метод електропорації, який може пошкодити клітини і не підходить для масового виробництва. Японські дослідники розробили новий спосіб зниження активності CUL5 за допомогою вірусної трансфекції. Цей метод більш щадний і дозволяє одночасно здійснювати CAR-трансфекцію та shCUL5-трансдукцію, що робить його більш перспективним для клінічного застосування.
Перспективи
Відкриття, зроблене японськими вченими, відкриває нові горизонти в боротьбі з раком. Модифікація гена CUL5 дозволяє значно підвищити ефективність CAR-T-клітинної терапії та знизити ймовірність рецидиву захворювання. В даний час дослідники працюють над застосуванням цього підходу для лікування інших видів раку, включаючи солідні пухлини, які особливо важко піддаються лікуванню.