Подвійний удар: вчені знайшли новий спосіб протистояти раку
Лікарський сполука, розроблене фахівцями приватного дослідницького університету Джона Хопкінса, яке блокує метаболізм глутаміну, здатне сповільнювати ріст пухлини, змінювати структуру її мікрооточення та стимулювати виробництво життєздатних і високоактивних протипухлинних лімфоцитів.
Препарат, який є «пролікарською» версією антагоніста глутаміну DON, розроблений таким чином, що його активна форма утворюється і починає діяти безпосередньо всередині пухлини. За словами керівника дослідницької команди Джонатана Пауела, який очолює Інститут імунотерапії раку при онкологічному центрі університетської лікарні Джона Хопкінса, теоретично це сполука можна використовувати для боротьби з найрізноманітнішими типами раку, враховуючи величезну роль глутаміну в стимулюванні метаболізму, необхідного для швидкого росту пухлини.
Їхнє дослідження, опубліковане в науковому журналі Science, виявило несподівані відмінності в метаболічних шляхах, що живлять ракові клітини та ефекторні Т-клітини, які раніше вважалися дуже схожими. (Ефекторними називають імунні клітини, які безпосередньо виконують завдання, специфічні для конкретного типу лімфоцитів: наприклад, по виявленню, розпізнаванню та знищенню злоякісних клітин). За словами вчених, при лікуванні раку ці відмінності можуть бути використані в якості «метаболічного контрольного пункту».
«Впливаючи на метаболізм глутаміну, ми змогли не тільки придушити ріст пухлини і змінити її мікрооточення, але й модифікувати Т-клітини так, щоб суттєво підвищити ефективність імунотерапії раку», – говорить доктор Пауел. І хоча метаболізм глутаміну є компонентом абсолютно всіх клітин організму, зазначає вчений, розроблене його командою сполука вибірково впливає тільки на клітини раку, оскільки вони потребують і споживають глутаміну значно більше за інших: «Що мене особливо радує в метаболічній терапії, так це те, що лікування, подібне запропонованому нами, стає цілеспрямованим, оскільки впливає переважно на клітини-мішені».
Експериментальне сполука під робочою назвою JHU083 вчені протестували на мишачих моделях раку кишечника, лімфоми та меланоми (агресивного раку шкіри). «Спочатку ми думали, що якщо зможемо вплинути на метаболізм пухлини, то досягнемо одразу двох цілей: сповільнимо ріст новоутворення і змінимо його мікрооточення, – говорить доктор Пауел. – Мікрооточення пухлини – клітини, що знаходяться в безпосередній близькості від неї, кровоносні судини та поживні речовини, – дуже ворожі до імунної відповіді, оскільки воно зазвичай є кислотою, гіпоксичним і позбавленим поживних речовин середовищем. Цей імунний щит, який пухлина створює навколо себе, в певному сенсі є прямим результатом її метаболізму».
Як показали експерименти, у мишей з різними видами раку лікування препаратом JHU083 призводило до значного зменшення росту пухлини та покращення виживаності. Це відбувалося за рахунок порушення метаболізму злоякісних клітин і його впливу на мікрооточення пухлини. У деяких гризунів після лікування лише одним експериментальним препаратом спостерігалася тривала і стійка ремісія. Як вважають вчені, основна причина одужання полягає в тому, що метаболічна терапія активувала і посилила природний протипухлинний імунний відповідь.
Коли дослідники повторно ввели вилікуваним від раку мишам злоякісні клітини, вони виявили, що жодна з них нова пухлина не прижилася. Як вони вважають, лікування за допомогою JHU083 сформувало у тварин потужну імунну пам'ять, що дозволило імунітету розпізнати і атакувати нові ракові клітини.
В іншому експерименті вони лікували гризунів новим сполукою в комбінації з інгібітором білка PD-1, компонента системи «програмованої клітинної смерті». Цей імунотерапевтичний препарат блокує механізми, за допомогою яких ракові клітини гальмують роботу імунної системи по їх знищенню.
«Спочатку ми думали, що потрібно буде послідовно використовувати обидва препарати, щоб уникнути будь-якого можливого впливу метаболічної терапії на імунотерапію, – пояснює Джонатан Пауел. – Але, що примітно, виявилося, що комбіноване лікування працювало краще, коли ми давали обидва препарати одночасно». Воно мало більш сильний вплив на пухлину в порівнянні з терапією лише інгібітором PD-1. «Ми виявили, що JHU083 має позитивний, дуже прямий вплив на імунні клітини, і ми вирішили з'ясувати, чому», – говорить Пауелл.
Проаналізувавши і порівнявши особливості експресії генів у ракових клітинах, оброблених лікарством, і ефекторних Т-клітинах імунної системи, дослідники помітили відмінності в експресії генів, пов'язаних з метаболізмом, що навело їх на думку про відмінності в живленні Т-клітин і клітин пухлини. Вони виявили певну схожість, але в основному метаболічне програмування злоякісних клітин і клітин імунної системи було зовсім різним, і саме ці відмінності вчені використали при розробці препарату, що блокує глутамін.
Ці відмінності дозволили ефекторним Т-клітинам у відповідь на блокаду глутаміну виробляти стійкі, високоефективні лімфоцити, які інфільтрують пухлину, які в її мікрооточенні стали тільки стійкішими і життєздатнішими. «Блокуючи метаболізм глутаміну, ми зробили ці клітини сильнішими, більше схожими на клітини імунної пам'яті», – зазначили в команді.
Вчені також продемонстрували, що використання препарату JHU083 підвищує ефективність адаптивної клітинної терапії – різновиду імунотерапії, при якій імунні Т-клітини виділяють з крові пацієнта і в великих кількостях вирощують у лабораторії, після чого повертають назад для посилення імунного протипухлинного відповіді. Ці результати дають підстави вважати, що новий підхід також можна використовувати для посилення одного з найперспективніших напрямків адаптивної терапії – CAR-T-терапії, яка полягає в «ручному навчанні» імунних клітин пацієнта боротьбі з раком.
У майбутніх дослідженнях доктор Пауел і його колеги планують вивчити, як JHU083 взаємодіє з різними видами імунотерапії, щоб з'ясувати, чи зможуть певні типи пухлин подолати закладену лікарством метаболічну пастку. Цілком ймовірно, що новоутворення, які розвивають метаболічні шляхи, щоб протистояти впливу препарату, можуть опинитися в тупику. «Додавши ще один додатковий антиметаболіт, можна буде впоратися і з резистентними пухлинами», – підсумовують дослідники.