Вчені виявили білок, що пригнічує ріст пухлини

Група дослідників з Медичної школи Бостонського університету виявила здатність білка, роль якого в розвитку онкологічних захворювань вивчалася і раніше, руйнувати інший білок, що заважає імунним клітинам розпізнавати та атакувати ракові клітини. Засновані на його використанні нові методи можуть допомогти ефективніше боротися з різними видами онкології, включаючи рак молочної залози, нирки та легень.

У 2018 році Нобелівську премію з медицини присудили за відкриття так званих імунних контрольних точок. Так називають особливі поверхневі білки, які злоякісні клітини використовують для пригнічення імунної реакції. Вони «заспокоюють» Т-лімфоцити, відповідальні за розпізнавання та знищення шкідливих і мутованих клітин, у тому числі ракових.

Якщо звільнити клітини імунної системи від цього «гальма», вони зможуть значно активніше розпізнавати та атакувати пухлинні клітини. З відкриттям імунних контрольних точок з'явився новий тип протипухлинних препаратів, які інгібують дію цих специфічних молекул, – і в онкології відбулася революція. Разом з тим вчені продовжують пошук механізмів руйнування цих білків, управління якими дозволить імунній системі ефективніше протистояти різним видам раку.

У своєму новому дослідженні вчені Медичної школи Бостонського університету з'ясували, що білок c-Cbl, який регулює процес розмноження клітин, запобігаючи їх неконтрольованому діленню і, як наслідок, формуванню ракової пухлини, в додаток до цього здатний руйнувати білок-рецептор PD-1, одну з тих самих імунних контрольних точок.

PD-1 є компонентом системи «програмованої клітинної смерті». Він експресується на поверхні Т-лімфоцитів, присутніх у мікрооточенні пухлини, і, подібно до гальма, стримує механізм імунної відповіді. Відбувається це наступним чином: рецепторний білок передає лімфоциту сигнал про те, що антитіла, які він виробляє, несуть небезпеку, оскільки спрямовані на власні клітини організму, – і той згортає свою активність.

Завдяки спеціальним механізмам пухлинні клітини вміють продукувати на своїх мембранах особливі сигнали, які спонукають білок PD-1 змінювати своє ставлення до них з ворожого на дружнє. Але якщо цей білок вдається блокувати, зусилля ракових клітин будуть марними: лімфоцити розшукають їх і знищать. Цей механізм лежить в основі нового класу імунотерапевтичних препаратів, відомих як інгібітори імунних контрольних точок. Але впливати на PD-1 можна і іншими способами.

Один з них якраз і відкрили бостонські дослідники, які показали, що управління здатністю білка c-Cbl регулювати експресію PD-1 може підвищити ефективність лікування пацієнтів з меланомою, раком сечового міхура, нирок, молочної залози та немелкоклітинним раком легень.

Злоякісні клітини часто підвищують експресію c-Cbl у лімфоцитах, щоб обманути імунну систему, змушуючи її сприймати їх за неопасні та не атакувати. Якщо навчитися контролювати здатність цих білків регулювати експресію PD-1, стверджують вчені, можна буде досягти кращих результатів у боротьбі з певними видами раку. У новому дослідженні вони продемонстрували, що c-Cbl здатний змінювати мікрооточення пухлини і руйнувати PD-1.

Команда вивчила вплив c-Cbl на імунні клітини, використовуючи експериментальні моделі з трансплантованими в них раковими клітинами, в яких не вистачало однієї копії однойменного гена. Потім дослідники порівняли темпи росту пухлини в моделях з відсутнім геном і контрольних моделях, які не піддавалися генетичному редагуванню. Вони виявили, що ракові клітини росли швидше в моделях з «вимкненим» c-Cbl.

Отримані результати свідчать про те, що втрата активності c-Cbl призводить до швидкого росту пухлини і підвищеної експресії рецепторів PD-1 у T-лімфоцитах, що знаходяться в навколишніх ракову масу тканинах. За словами вчених, це відкриття в майбутньому дозволить розробити нові методи лікування, які будуть пригнічувати ріст злоякісного новоутворення шляхом активації білка c-Cbl.

«Незважаючи на існування інгібіторів PD-1, які вже кілька років як доступні для клінічного застосування, вони виявляються ефективними лише у невеликої кількості онкологічних пацієнтів. Така ситуація вказує на необхідність у нових препаратах, які б впливали одночасно на кілька механізмів, що провокують рак. Активація c-Cbl руйнує певні білки, які сприяють утворенню пухлини, тому препарати, що використовують цей ефект, матимуть більш широкий спектр дії, ніж інгібітори PD-1», – підсумовує старший автор дослідження професор Віпул Читалія.