Вчені знайшли біомаркер, що передбачає реакцію пухлини на імунотерапію

Встановлено, що деякі підтипи меланоми, саркоми та нирковоклітинного раку – але не всі – добре відповідають на лікування новими препаратами, відомими як інгібітори імунних контрольних точок, які використовують відому здатність організму створювати імунну відповідь проти пухлинних клітин, що несуть чужорідні антигени. Нове дослідження, опубліковане в журналі Nature, показує, що присутність у пухлині – всередині скупчень імунних клітин, які називаються третинними лімфоїдними структурами (ТЛС), – В-лімфоцитів може передбачати, наскільки добре ці пухлини будуть реагувати на імунотерапію.

Інгібітори імунних контрольних точок є одним з найновіших і найефективніших засобів боротьби з раковими клітинами, але різні злоякісні новоутворення демонструють різний тип і ступінь вираженості відповіді на таке лікування. Для дослідників важливо виділити маркери, які вкажуть, наскільки швидко пухлина скорочується під дією цих препаратів, і допоможуть таким чином визначити шанси пацієнтів на встановлення ремісії після їх прийому.

Теперішнє дослідження, яке вперше було представлено на щорічному зібранні Американської асоціації наукових досліджень раку в 2019 році, показує, що підвищений вміст у пухлинній тканині В-клітин, або В-лімфоцитів, що секретують антитіла, є маркером позитивної відповіді на лікування у пацієнтів з меланомою, саркомами м'яких тканин та нирковоклітинними карциномами. По всій ймовірності, присутність В-клітин всередині ТЛС є важливим умовою для блокування імунних контрольних точок. Це свідчить про те, що для забезпечення протипухлинного імунітету багато частин імунної системи повинні працювати злагоджено і динамічно.

Респондери та зрілі В-клітини

Пацієнтів з вищезгаданими видами пухлин можна розділити на тих, хто реагує на імунотерапію, – їх називають респондентами – і тих, у кого реакція відсутня. Раніше проведене дослідження, проведене вченими того ж інституту, показало, що найбільші відмінності в експресії генів між цими двома групами хворих відбуваються з точки зору маркерів В-клітин. Нинішнє дослідження підтверджує ці дані, демонструючи, що В-лімфоцити керують імунотерапією раку і, зокрема, дією інгібіторів імунних контрольних точок. «Ми сподіваємося, що в результаті отримаємо важливі біомаркери, які будуть передбачати відповідь на терапію, а також зможуть стати основою для нових лікувальних методів», – говорить вчений Дженніфер Варго.

Команда вивчила зразки пухлинної тканини пацієнтів з прогресуючою меланомою, яким перед хірургічним видаленням проводили або неоад'ювантну терапію, або лікування інгібіторами контрольних точок. Інша група пацієнтів – з нирковоклітинними карциномами, що поширилися в віддалені органи, – в рамках клінічного дослідження отримувала неоад'ювантну терапію, включаючи блокаду імунних контрольних точок. Забір зразків пухлин у всіх пацієнтів проводився на початку дослідження і потім протягом усього періоду лікування. Спеціалісти вивчали їх на наявність маркерів імунних клітин.

Результати

Результати показали, що експресія генів, пов'язаних з В-клітинами, була значно вищою у тих пацієнтів, які добре реагували на препарати, що пригнічують імунні контрольні точки. Щоб підтвердити їх, вчені також досліджували зразки пухлин, взяті з бази проекту «Атлас ракового генома», метою якого є систематизація даних про генетичні мутації, що призводять до виникнення раку. І в цьому випадку підвищена експресія В-клітинного маркера передбачала значно кращу виживаність.

Це свідчить про те, що не тільки Т-лімфоцити, але й інші імунні клітини відіграють надзвичайно важливу роль у формуванні протипухлинного імунного відповіді. «Існує величезна потреба в біомаркерах відповіді на лікування, і отримані дані можуть бути використані в майбутніх дослідженнях для розробки комплексу біомаркеров, які будуть вказувати на відповідь з боку як Т-, так і В-клітин», – говорить один з вчених Падмані Шарма.

Третинні лімфоїдні структури, як виявили дослідники, є домом для щільно сконцентрованих В-лімфоцитів. У пацієнтів, які добре відповідають на лікування, кількість ТЛС всередині пухлин була підвищена, так само як і щільність В-клітин. Більше того, самі В-клітини експресували маркери, що вказують на їх зрілість. Такі ж маркери були виявлені у В-лімфоцитах з довгостроковою імунологічною пам'яттю та плазматичних клітинах. Це натолкнуло дослідників на думку про те, що В-клітини не просто є «мовчазними спостерігачами», вони, судячи з усього, беруть участь у регуляції протипухлинного імунітету.

В-лімфоцити та саркома

Результати нинішнього дослідження узгоджуються з висновками іншої роботи, згідно з якими наявність В-клітин у ТЛС є необхідною умовою для їх боротьби з меланомою, що поширилася по всьому організму. Тепер перед вченими стоїть задача з'ясувати, як саме В-лімфоцити допомагають протистояти раку, окрім того, що виробляють специфічні антитіла. Ці знання можуть бути використані при створенні нових методів блокування імунних контрольних точок.

Саркоми м'яких тканин, як правило, демонструють або слабку реакцію на імунотерапію, або її повну відсутність. Існує понад півсотні підтипів сарком, але їх мікроскопічний вигляд не особливо допомагає у прогнозуванні їх поведінки. Натомість вчені визначили генетичний профіль імунної відповіді, взявши за основу дані більш ніж 600 зразків пухлин.

Аналізуючи та класифікуючи виявлені характеристики, команда змогла визначити п'ять класів пухлин, приналежність до яких дозволяє спрогнозувати, як саме відповість на лікування та чи інша пухлина. Найкращі результати були очікувано отримані щодо тих новоутворень, ТЛС яких насичені В-клітинами.

Чим вища експресія імунного маркера, тим вищий показник загальної виживаності. Експресія маркера В-клітин виявилася найсильнішим маркером кращої виживаності. Третинні лімфоїдні структури присутні в основному тільки в тих пухлинах, які містили безліч різних типів імунних клітин, включаючи В-лімфоцити.

Прогнозування реакції на імунотерапію

«Отримані результати свідчать про можливе появлення нових способів прогнозування відповіді пухлини на імунотерапію, що використовують В-клітини в якості нового біомаркера, – говорить дослідник Хусейн Таубі. – Це також відкриває можливості для терапевтичного впливу на В-лімфоцити та створення нових способів лікування цих пацієнтів».

Вчені також досліджували зразки пухлин пацієнтів з саркомами м'яких тканин, які беруть участь у багатопрофільному дослідженні SARC028. Ці зразки були взяті до початку лікування. Знову-таки виявилося, що пухлини з низьким рівнем експресії імунних маркерів демонстрували слабку відповідь на терапію інгібіторами контрольних точок, і навпаки. Більше того, серед пацієнтів з підвищеною експресією імунних маркерів була зафіксована більш тривала виживаність без прогресування захворювання.

Висновки

«У всіх пацієнтів, які добре відповідали на лікування інгібіторами імунних контрольних точок, дійсно спостерігалися виражені імунні характеристики, зокрема високі концентрації В-клітин, що підкреслює той факт, що ці клітини можуть відігравати справді важливу роль у реакції організму на імунотерапію, – зазначає доктор Таубі. – Полагаючи на ці результати, ми зможемо виділити більше типів сарком, для успішної боротьби з якими можна використовувати імунотерапію».

Дослідники мають намір підтвердити свої висновки у більшій групі пацієнтів. Вони також планують з'ясувати, як саме В-лімфоцити посилюють протипухлинний імунітет. Усі ці знання можуть бути використані при розробці підходу до класифікації пухлин, що допомогло б виявити пацієнтів з саркомою, які з великою ймовірністю найкраще відповідають на імунотерапію.